Hvala vam što ste posjetili nature.com. Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS. Za najbolje iskustvo preporučujemo korištenje najnovije verzije preglednika (ili isključivanje načina kompatibilnosti u Internet Exploreru). Osim toga, kako bismo osigurali kontinuiranu podršku, ova stranica neće uključivati ​​stilove ili JavaScript.
Ova studija izvještava o visoko efikasnoj metodi za sintezu benzoksazola korištenjem katehola, aldehida i amonijum acetata kao sirovine putem reakcije spajanja u etanolu sa ZrCl4 kao katalizatorom. Serija benzoksazola (59 tipova) uspješno je sintetizirana ovom metodom u prinosima do 97%. Druge prednosti ovog pristupa uključuju sintezu velikih razmjera i upotrebu kisika kao oksidacijskog sredstva. Blagi reakcijski uvjeti omogućavaju naknadnu funkcionalizaciju, što olakšava sintezu različitih derivata s biološki relevantnim strukturama kao što su β-laktami i kinolinski heterocikli.
Razvoj novih metoda organske sinteze koje mogu prevladati ograničenja u dobijanju visokovrijednih spojeva i povećati njihovu raznolikost (kako bi se otvorila nova potencijalna područja primjene) privukao je veliku pažnju i u akademskoj zajednici i u industriji1,2. Pored visoke efikasnosti ovih metoda, ekološka prihvatljivost pristupa koji se razvijaju također će biti značajna prednost3,4.
Benzoksazoli su klasa heterocikličnih spojeva koji su privukli mnogo pažnje zbog svojih bogatih bioloških aktivnosti. Za takve spojeve je utvrđeno da posjeduju antimikrobna, neuroprotektivna, antikancerogena, antivirusna, antibakterijska, antifungalna i protuupalna djelovanja5,6,7,8,9,10,11. Također se široko koriste u raznim industrijskim oblastima, uključujući farmaceutiku, senzoriku, agrohemiju, ligande (za katalizu prelaznih metala) i nauku o materijalima12,13,14,15,16,17. Zbog svojih jedinstvenih hemijskih svojstava i svestranosti, benzoksazoli su postali važni gradivni blokovi za sintezu mnogih složenih organskih molekula18,19,20. Zanimljivo je da su neki benzoksazoli važni prirodni proizvodi i farmakološki relevantne molekule, kao što su nakijinol21, boksazomicin A22, kalcimicin23, tafamidis24, kabotamicin25 i neosalvianen (Slika 1A)26.
(A) Primjeri prirodnih proizvoda i bioaktivnih spojeva na bazi benzoksazola. (B) Neki prirodni izvori katehola.
Kateholi se široko koriste u mnogim oblastima kao što su farmaceutika, kozmetika i nauka o materijalima27,28,29,30,31. Također je dokazano da kateholi posjeduju antioksidativna i protuupalna svojstva, što ih čini potencijalnim kandidatima za terapijska sredstva32,33. Ovo svojstvo dovelo je do njihove upotrebe u razvoju kozmetike protiv starenja i proizvoda za njegu kože34,35,36. Nadalje, pokazalo se da su kateholi efikasni prekursori za organsku sintezu (Slika 1B)37,38. Neki od ovih katehola su široko rasprostranjeni u prirodi. Stoga, njihova upotreba kao sirovine ili početnog materijala za organsku sintezu može utjeloviti princip zelene hemije "korištenja obnovljivih resursa". Razvijeno je nekoliko različitih puteva za pripremu funkcionaliziranih benzoksazolnih spojeva7,39. Oksidativna funkcionalizacija C(aril)-OH veze katehola jedan je od najzanimljivijih i najnovijih pristupa sintezi benzoksazola. Primjeri ovog pristupa u sintezi benzoksazola su reakcije katehola s aminima40,41,42,43,44, s aldehidima45,46,47, s alkoholima (ili eterima)48, kao i s ketonima, alkenima i alkinima (Slika 2A)49. U ovoj studiji, za sintezu benzoksazola korištena je višekomponentna reakcija (MCR) između katehola, aldehida i amonijum acetata (Slika 2B). Reakcija je provedena korištenjem katalitičke količine ZrCl4 u etanolnom rastvaraču. Treba napomenuti da se ZrCl4 može smatrati zelenim Lewisovim kiselim katalizatorom, manje je toksičan spoj [LD50 (ZrCl4, oralno za pacove) = 1688 mg kg−1] i ne smatra se visoko toksičnim50. Cirkonijumski katalizatori su također uspješno korišteni kao katalizatori za sintezu različitih organskih spojeva. Njihova niska cijena i visoka stabilnost na vodu i kisik čine ih obećavajućim katalizatorima u organskoj sintezi51.
Da bismo pronašli odgovarajuće reakcijske uvjete, odabrali smo 3,5-di-tert-butilbenzen-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldehid 2a i amonijevu sol 3 kao modelne reakcije i proveli reakcije u prisustvu različitih Lewisovih kiselina (LA), različitih rastvarača i temperatura kako bismo sintetizirali benzoksazol 4a (Tabela 1). Nije uočen nijedan produkt u odsustvu katalizatora (Tabela 1, unos 1). Nakon toga, 5 mol % različitih Lewisovih kiselina kao što su ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 i MoO3 testirani su kao katalizatori u EtOH rastvaraču i ZrCl4 se pokazao kao najbolji (Tabela 1, unosi 2–8). Radi poboljšanja efikasnosti, testirani su različiti rastvarači, uključujući dioksan, acetonitril, etil acetat, dikloretan (DCE), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO). Prinos svih testiranih rastvarača bio je niži od prinosa etanola (Tabela 1, unosi 9–15). Korištenje drugih izvora dušika (kao što su NH4Cl, NH4CN i (NH4)2SO4) umjesto amonijum acetata nije poboljšalo prinos reakcije (Tabela 1, unosi 16–18). Dalja istraživanja su pokazala da temperature ispod i iznad 60 °C nisu povećale prinos reakcije (Tabela 1, unosi 19 i 20). Kada je količina katalizatora promijenjena na 2 i 10 mol %, prinosi su bili 78% odnosno 92% (Tabela 1, unosi 21 i 22). Prinos se smanjio kada je reakcija provedena u atmosferi dušika, što ukazuje na to da atmosferski kisik može igrati ključnu ulogu u reakciji (Tabela 1, unos 23). Povećanje količine amonijum acetata nije poboljšalo rezultate reakcije, već je čak smanjilo prinos (Tabela 1, unosi 24 i 25). Osim toga, nije uočeno poboljšanje prinosa reakcije s povećanjem količine katehola (Tabela 1, unos 26).
Nakon određivanja optimalnih reakcijskih uvjeta, proučavana je svestranost i primjenjivost reakcije (Slika 3). Budući da alkini i alkeni imaju važne funkcionalne grupe u organskoj sintezi i lako se podvrgavaju daljnjoj derivatizaciji, sintetizirano je nekoliko derivata benzoksazola s alkenima i alkinima (4b–4d, 4f–4g). Korištenjem 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-karbaldehida kao aldehidnog supstrata (4e), prinos je dostigao 90%. Osim toga, alkil halo-supstituirani benzoksazoli sintetizirani su u visokim prinosima, koji se mogu koristiti za ligaciju s drugim molekulama i daljnju derivatizaciju (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oksi)benzaldehid i 4-(benziloksi)benzaldehid dali su odgovarajuće benzoksazole 4j i 4k u visokim prinosima, respektivno. Koristeći ovu metodu, uspješno smo sintetizirali derivate benzoksazola (4l i 4m) koji sadrže kinolonske dijelove53,54,55. Benzoksazol 4n koji sadrži dvije alkinske grupe sintetiziran je u prinosu od 84% iz 2,4-supstituiranih benzaldehida. Biciklički spoj 4o koji sadrži indolni heterocikl uspješno je sintetiziran pod optimiziranim uvjetima. Spoj 4p sintetiziran je korištenjem aldehidnog supstrata vezanog za benzonitrilnu grupu, što je koristan supstrat za pripremu (4q-4r) supramolekula56. Kako bi se istakla primjenjivost ove metode, demonstrirana je priprema molekula benzoksazola koji sadrže β-laktamske dijelove (4q–4r) pod optimiziranim uvjetima putem reakcije aldehid-funkcionaliziranih β-laktama, katehola i amonijum acetata. Ovi eksperimenti pokazuju da se novo razvijeni sintetički pristup može koristiti za funkcionalizaciju složenih molekula u kasnoj fazi.
Kako bismo dodatno demonstrirali svestranost i toleranciju ove metode na funkcionalne grupe, proučavali smo različite aromatične aldehide, uključujući elektron-donirajuće grupe, elektron-privlačeće grupe, heterociklične spojeve i policikličke aromatične ugljikovodike (Slika 4, 4s–4aag). Na primjer, benzaldehid je pretvoren u željeni produkt (4s) u prinosu od 92%. Aromatični aldehidi s elektron-donirajućim grupama (uključujući -Me, izopropil, tert-butil, hidroksil i para-SMe) uspješno su pretvoreni u odgovarajuće produkte u odličnim prinosima (4t–4x). Sterički ometani aldehidni supstrati mogli su generirati benzoksazolne produkte (4y–4aa, 4al) u dobrim do odličnim prinosima. Upotreba meta-supstituiranih benzaldehida (4ab, 4ai, 4am) omogućila je pripremu benzoksazolnih produkata u visokim prinosima. Halogenirani aldehidi kao što su (-F, -CF3, -Cl i Br) dali su odgovarajuće benzoksazole (4af, 4ag i 4ai-4an) u zadovoljavajućim prinosima. Aldehidi sa grupama koje privlače elektrone (npr. -CN i NO2) također su dobro reagirali i dali željene produkte (4ah i 4ao) u visokim prinosima.
Reakcioni niz korišten za sintezu aldehida a i b. a Reakcijski uslovi: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) su reagovali u EtOH (3 mL) na 60 °C tokom 6 sati. b Prinos odgovara izolovanom proizvodu.
Policiklički aromatski aldehidi poput 1-naftalantehida, antracen-9-karboksaldehida i fenantren-9-karboksaldehida mogli bi generirati željene produkte 4ap-4ar u visokim prinosima. Različiti heterociklički aromatski aldehidi, uključujući pirol, indol, piridin, furan i tiofen, dobro su podnijeli reakcijske uvjete i mogli bi generirati odgovarajuće produkte (4as-4az) u visokim prinosima. Benzoksazol 4aag dobiven je u prinosu od 52% korištenjem odgovarajućeg alifatskog aldehida.
Reakcijska regija korištenjem komercijalnih aldehida a, b. a Uslovi reakcije: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol %) su reagovali u EtOH (5 mL) na 60 °C tokom 4 sata. b Prinos odgovara izolovanom proizvodu. c Reakcija je provedena na 80 °C tokom 6 sati; d Reakcija je provedena na 100 °C tokom 24 sata.
Kako bismo dodatno ilustrirali svestranost i primjenjivost ove metode, testirali smo i različite supstituirane katehole. Monosupstituirani kateholi poput 4-tert-butilbenzen-1,2-diola i 3-metoksibenzen-1,2-diola dobro su reagirali s ovim protokolom, dajući benzoksazole 4aaa–4aac u prinosima od 89%, 86% i 57%, respektivno. Neki polisupstituirani benzoksazoli također su uspješno sintetizirani korištenjem odgovarajućih polisupstituiranih katehola (4aad–4aaf). Nisu dobiveni produkti kada su korišteni supstituirani kateholi s nedostatkom elektrona poput 4-nitrobenzen-1,2-diola i 3,4,5,6-tetrabromobenzen-1,2-diola (4aah–4aai).
Sinteza benzoksazola u gramskim količinama uspješno je izvršena pod optimiziranim uvjetima, a spoj 4f je sintetiziran u prinosu od 85% (Slika 5).
Sinteza benzoksazola 4f na gram skali. Reakcijski uslovi: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) su reagovali u EtOH (25 mL) na 60 °C tokom 4 sata.
Na osnovu podataka iz literature, predložen je razuman reakcijski mehanizam za sintezu benzoksazola iz katehola, aldehida i amonijum acetata u prisustvu katalizatora ZrCl4 (Slika 6). Katehol može kelirati cirkonijum koordinirajući dvije hidroksilne grupe kako bi formirao prvo jezgro katalitičkog ciklusa (I)51. U ovom slučaju, semikinonski dio (II) može se formirati putem enol-keto tautomerizacije u kompleksu I58. Karbonilna grupa formirana u intermedijeru (II) očigledno reaguje sa amonijum acetatom da bi formirala intermedijer imin (III) 47. Druga mogućnost je da imin (III^), formiran reakcijom aldehida sa amonijum acetatom, reaguje sa karbonilnom grupom da bi formirao intermedijer imin-fenol (IV) 59,60. Nakon toga, intermedijer (V) može proći kroz intramolekularnu ciklizaciju40. Konačno, intermedijer V se oksidira atmosferskim kiseonikom, dajući željeni produkt 4 i oslobađajući cirkonijum kompleks da bi započeo sljedeći ciklus61,62.
Svi reagensi i rastvarači su nabavljeni iz komercijalnih izvora. Svi poznati produkti su identifikovani poređenjem sa spektralnim podacima i tačkama topljenja testiranih uzoraka. 1H NMR (400 MHz) i 13C NMR (100 MHz) spektri su snimljeni na Brucker Avance DRX instrumentu. Tačke topljenja su određene na Büchi B-545 aparatu u otvorenoj kapilari. Sve reakcije su praćene tankoslojnom hromatografijom (TLC) korištenjem silika gel ploča (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementarna analiza je izvršena na PerkinElmer 240-B mikroanalizatoru.
Otopina katehola (1,0 mmol), aldehida (1,0 mmol), amonijum acetata (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol %) u etanolu (3,0 mL) je sukcesivno miješana u otvorenoj epruveti u uljnom kupatilu na 60 °C pod zrakom tokom potrebnog vremena. Napredak reakcije je praćen tankoslojnom hromatografijom (TLC). Nakon završetka reakcije, dobijena smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, a etanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Reakciona smjesa je razrijeđena sa EtOAc (3 x 5 mL). Zatim su spojeni organski slojevi osušeni preko bezvodnog Na2SO4 i koncentrisani u vakuumu. Konačno, sirova smjesa je pročišćena kolonskom hromatografijom koristeći petrolej eter/EtOAc kao eluent da bi se dobio čisti benzoksazol 4.
Ukratko, razvili smo novi, blagi i zeleni protokol za sintezu benzoksazola putem sekvencijalnog formiranja CN i CO veza u prisustvu cirkonijum katalizatora. Pod optimiziranim reakcijskim uslovima, sintetizirano je 59 različitih benzoksazola. Reakcijski uslovi su kompatibilni s različitim funkcionalnim grupama, a uspješno je sintetizirano nekoliko bioaktivnih jezgara, što ukazuje na njihov visok potencijal za naknadnu funkcionalizaciju. Stoga smo razvili efikasnu, jednostavnu i praktičnu strategiju za proizvodnju velikih razmjera različitih derivata benzoksazola iz prirodnih katehola pod zelenim uslovima korištenjem jeftinih katalizatora.
Svi podaci dobijeni ili analizirani tokom ove studije uključeni su u ovaj objavljeni članak i njegove dodatne informativne datoteke.
Nicolaou, Kansas City. Organska sinteza: umjetnost i nauka kopiranja bioloških molekula pronađenih u prirodi i stvaranje sličnih molekula u laboratoriji. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP i dr. Razvoj novih metoda moderne selektivne organske sinteze: dobijanje funkcionalizovanih molekula sa atomskom preciznošću. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Zelena hemija: Temelj za održivu budućnost. Organska, procesna, istraživanje i razvoj 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Trendovi i mogućnosti u organskoj sintezi: stanje globalnih istraživačkih pokazatelja i napredak u preciznosti, efikasnosti i zelenoj hemiji. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ i Trost, BM Zelena hemijska sinteza. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. i Ozgen-Ozgakar, S. Sinteza, molekularno spajanje i antibakterijska evaluacija novih derivata benzoksazola. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. i Irfan, A. Sintetičke transformacije i bioskrining derivata benzoksazola: pregled. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. i Ukarturk, N. Sinteza i odnosi strukture i aktivnosti novih antimikrobno aktivnih polisupstituiranih derivata benzoksazola. Evropski časopis za medicinsku hemiju 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. i Yalcin, I. Sinteza nekih derivata 2,5,6-supstituiranog benzoksazola, benzimidazola, benzotiazola i oksazolo(4,5-b)piridina i njihova inhibitorna aktivnost protiv reverzne transkriptaze HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. i dr. Sinteza nekih novih derivata benzoksazola i proučavanje njihove antikancerogene aktivnosti. Evropski časopis za medicinsku hemiju 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Neki novi derivati ​​benzoksazola su sintetizirani kao antikancerogeni, anti-HIV-1 i antibakterijski agensi. Evropski časopis za medicinsku hemiju 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS i Bunch, L. Primjena benzoksazola i oksazolopiridina u istraživanjima medicinske hemije. Evropski časopis za medicinsku hemiju 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Novi fluorescentni makrociklički kemosenzor na bazi benzoksazolila za optičku detekciju Zn2+ i Cd2+. Hemijski senzori 10, 188 (2022).
Zou Yan i dr. Napredak u proučavanju derivata benzotiazola i benzoksazola u razvoju pesticida. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. i dr. Dva Cu(I) kompleksa konstruirana s različitim N-heterocikličkim benzoksazolnim ligandima: sinteza, struktura i fluorescentna svojstva. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM i Muldoon, MJ Mehanizam katalitičke oksidacije stirena vodikovim peroksidom u prisustvu kationskih paladijum(II) kompleksa. Časopis Američkog hemijskog društva 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW i Ishida, H. Benzoksazolne smole: Nova klasa termoreaktivnih polimera izvedenih iz pametnih benzoksazinskih smola. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. i Maiti, D. Sinteza C2-funkcionaliziranih 1,3-benzoksazola putem C-H aktivacijskog pristupa kataliziranog prelaznim metalima. Hemija – Evropski časopis 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Nedavni napredak u razvoju farmakološki aktivnih spojeva koji sadrže benzoksazolne skelete. Azijski časopis za organsku hemiju 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK i Yeung, KY. Pregled patenta o trenutnom statusu razvoja lijeka benzoksazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Seskviterpenoidni benzoksazoli i seskviterpenoidni kinoni iz morske spužve Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR i Kakisawa, H. Strukture novih antibiotika boksazomicina a, B i CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND i Occolowitz, JL. Struktura dvovalentnog kationskog jonofora A23187. Časopis Američkog hemijskog društva 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. i dr. Tafamidis: transtiretinski stabilizator prve klase za liječenje transtiretinske amiloidne kardiomiopatije. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. i Prabakar, K. Streptomyces u ekstremnim uslovima okoline: Potencijalni izvor novih antimikrobnih i antikancerogenih lijekova? Međunarodni časopis za mikrobiologiju, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. i Sasmal, S. Benzoksazolni alkaloidi: pojava, hemija i biologija. Hemija i biologija alkaloida 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bioničko podvodno lijepljenje i uklanjanje ljepila po potrebi. Primijenjena hemija 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM i Messersmith, PB Hemija površine inspirisana Musselom za multifunkcionalne premaze. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. i Wojtczak, A. Podešavanje redoks potencijala i katalitičke aktivnosti novog Cu(II) kompleksa korištenjem O-iminobenzosemikinona kao liganda za skladištenje elektrona. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL i Serra, G. Uloga dopamina u mehanizmu djelovanja antidepresiva. Evropski časopis za farmakologiju 405, 365–373 (2000).